La mionectina protegge dalla disfunzione dei muscoli scheletrici nei topi maschi attraverso l'attivazione della via AMPK/PGC1α

Nature Communications volume 14, numero articolo: 4675 (2023) Citare questo articolo

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Mantenere e ripristinare la massa e la funzione del muscolo scheletrico è essenziale per un invecchiamento sano. Abbiamo scoperto che la mionectina agisce come miochina cardioprotettiva. Qui, indaghiamo l'effetto della mionectina sull'atrofia del muscolo scheletrico in vari modelli murini maschi di disfunzione muscolare. L'interruzione della mionectina aggrava l'atrofia dei muscoli scheletrici nei modelli di atrofia muscolare indotti dalla denervazione sciatica associati all'età o dal desametasone (DEX). La carenza di mionectina contribuisce anche ad esacerbare la disfunzione mitocondriale e riduce l'espressione dei geni associati alla biogenesi mitocondriale, incluso PGC1α, nel muscolo denervato. L'integrazione di mionectina attenua l'atrofia muscolare indotta dalla denervazione attraverso l'attivazione di AMPK. La mionectina inverte anche l'atrofia indotta da DEX dei miotubi in coltura attraverso la segnalazione AMPK/PGC1α. Inoltre, il trattamento con mionectina sopprime l'atrofia muscolare nel modello murino SAMP (senescenza accelerata) 8 di invecchiamento accelerato o nel modello murino mdx di distrofia muscolare di Duchenne. Questi dati indicano che la mionectina può migliorare la disfunzione del muscolo scheletrico attraverso meccanismi dipendenti da AMPK/PGC1α, suggerendo che la mionectina potrebbe rappresentare un bersaglio terapeutico dell’atrofia muscolare.

La discrepanza tra l’aspettativa di vita media e l’aspettativa di vita sana è un grave problema sociale nelle società anziane di tutto il mondo. La perdita di massa e funzione muscolare associata all'età, nota anche come sarcopenia, è uno dei fattori determinanti della disabilità fisica, portando così a esiti avversi tra cui scarsa qualità della vita e morte1. L’allenamento fisico determina un miglioramento della massa e della funzione muscolare e fornisce un beneficio per la sarcopenia. Tuttavia, le disabilità causate da complicazioni legate all’età, tra cui ictus, fratture ossee e cachessia associata al cancro, rendono l’allenamento fisico impraticabile o inefficiente tra i pazienti anziani. Pertanto, lo sviluppo di approcci terapeutici per mantenere e ripristinare la massa e la funzione del muscolo scheletrico potrebbe essere indispensabile per un invecchiamento in buona salute.

La mionectina, nota anche come proteina 15 correlata a C1q/TNF/eritroferrone, agisce come un fattore secreto di derivazione muscolare, noto anche come miochina, che è abbondantemente espresso nel tessuto muscolare scheletrico2,3. È stato riportato che la mionectina modula il metabolismo degli acidi grassi, il metabolismo del ferro, la differenziazione degli osteoblasti e degli osteoclasti e l'adipogenesi4,5,6,7,8. Recentemente abbiamo riportato che la mionectina è una miochina indotta dall'esercizio che protegge il cuore dal danno da ischemia-riperfusione9. Questi risultati hanno indicato che la mionectina colpisce gli organi vicini o remoti in modo endocrino per mantenere l'omeostasi dell'intero corpo. Tuttavia, l’impatto della mionectina sulla funzione del muscolo scheletrico e sulla malattia in modo autocrino non è stato chiarito. Qui, abbiamo studiato se la mionectina modula la funzione dei muscoli scheletrici in vari modelli murini di disfunzione muscolare, inclusa la sarcopenia legata all'età.

Abbiamo studiato se l'espressione della mionectina muscolare è modulata dal processo di invecchiamento. I livelli di mRNA e proteine ​​di mionectina (Fam132b) nei tessuti muscolari del soleo e del gastrocnemio erano significativamente più bassi nei topi WT di 80 settimane (invecchiati) rispetto ai topi WT di 20 settimane (giovani) (Fig. 1a e Fig. 1). Per indagare se la mionectina contribuisce alla massa e alla funzione del muscolo scheletrico nei topi anziani, sono stati valutati il ​​peso e la forza muscolare nei topi giovani e anziani knockout per la mionectina (KO). I pesi dei tessuti muscolari del gastrocnemio e del soleo divisi per il peso corporeo erano significativamente inferiori nei topi anziani con mionectina-KO rispetto ai topi WT anziani, mentre non c'erano differenze significative nei pesi muscolari tra topi giovani WT e giovani topi mionectina-KO (Fig. 1b) . I topi anziani con mionectina-KO mostravano un aumento del peso corporeo rispetto ai topi WT anziani, mentre il peso corporeo non differiva tra i topi giovani WT e quelli giovani con mionectina-KO (Figura 2a supplementare). Il peso del muscolo gastrocnemio era significativamente inferiore nei topi anziani con mionectina-KO rispetto ai topi anziani con WT (Figura 2a supplementare). Il peso del muscolo soleo sembrava essere inferiore nei topi anziani con mionectina KO rispetto ai topi WT anziani, ma questo non era statisticamente significativo. Non sono state riscontrate differenze significative nel peso del muscolo gastrocnemio e del muscolo soleo tra topi giovani WT e giovani topi mionectina-KO.